1. You are here:
  2. Stockholm University
  3. Department of Biochemistry and Biophysics
  4. Research
  5. Astrid Gräslund

Astrid Gräslund

Professor

Phone: +46 8 16 2450

E-mail:

Room: A 353


Spectroscopic studies of structure, dynamics and reactions of biological macromolecules.


Our research program has two parts: ribonucleotide reductase and bioactive peptides, including their membrane interactions. The aim is to relate structure, dynamics, and interactions studied by spectroscopy to the biological reactions and functions. Our methods are high resolution NMR, EPR, and optical spectroscopy including CD and fluorescence.


Selected Publications

Löfgren, K., Wahlström, A., Lundberg, P., Langel, U., Gräslund, A. and Bedecs, K. Anti-prion properties of prion protein-derived cell-penetrating peptides. FASEB J. 22 (2008) 2177-2184.

 

Wahlström, A., Hugonin, L., Peralvarez-Marin, A., Jarvet, J. and Gräslund, A. Secondary structure conversions of Alzheimer´s Ab(1-40) peptide induced by membrane-mimicking detergents. FEBS J. 275 (2008) 5117-5128

 

Hugonin, L., Barth, A., Gräslund, A. and Peralvarez-Marin, A. Secondary structure transitions and aggregation induced in dynorphin neuropeptides by the detergent sodium dodecyl sulfate. Biochim. Biophys. Acta 1778 (2008) 2580-2587.

 

Voevodskaya, N., Lendzian, F., Sanganas, O., Grundmeier, A, Gräslund, A. and Haumann, M. Redox intermediates of the Mn-Fe site in the subunit R2 of Chlamydia trachomatis ribonucleotide reductase: An X-ray absorption and EPR study. J. Biol. Chem. 284 (2009) 4555-4566.

 

Madani, F., Lind, J., Damberg, P., Adams, S.R., Tsien, R.Y. and Gräslund, A. Hairpin structure of a biarsenical-tetracysteine motif determined by NMR spectroscopy. J. Am. Chem. Soc. 131 (2009) 4613-4615.

 

Popovic-Bijelic, A., Voevodskaya, N., Domkin, V., Thelander, L. and Gräslund, A. Metal binding and activity of protein R2 mutants: conditions for formation of the mixed manganese-iron cofactor. Biochemistry, 48 (2009) 6532-6539.

 

Guterstam, P., Madani, F., Hirose, H., Takeuchi, T., Futaki, S., El Andaloussi, S., Gräslund, A. and Langel, Ü. Elucidating cell-penetrating peptide mechanisms of action for membrane interaction, cellular uptake and translocation, utilizing the hydrophobic counter-anion pyrenebutyrate. Biochim. Biophys. Acta 1788 (2009) 2509-2517.

 

Zhang, X., Oglecka, K., Sandgren, S., Belting, M., Esbjörner-Winters, E., Norden, B. and Gräslund, A. Dual functions of the human antimicrobial peptide LL-37 – Target membrane perturbation and host cell cargo delivery. Biochim. Biophys. Acta 1798 (2010) 2201-2208.

 

Lendel, C., Bolognesi, B., Wahlstrom, A., Dobson, C. and Gräslund, A. Detergent-like interaction of congo red with the amyloid bpeptide. Biochemistry 49 (2010) 1358-1360.

 

Lindgren, J., Wahlström, A., Danielsson, J., Markova, N., Ekblad, C., Gräslund, A., Abrahamsén, L., Eriksson Karlström, A., and Wärmländer, S. N-terminal engineering of amyloid-beta-binding Affibody molecules yeilds improved chemical synthesis and higher binding affinity. Protein Sci. 19 (2010) 2319-2329.

Click "Publications" in the menu to the right to see the most recent publications.


Funding Sources

These studies are supported by grants from the Swedish Science Council,  the Swedish Foundation for Strategic Research, and the Swedish Brain Foundation

Groupmembers


Sabrina Sholts

Visiting Scientist

+46 8 16 2444
A 369

Ann Tiiman

Postdoc

+46 8 16 2444
A 369

Axel Abelein

PhD Student

+46 8 16 4580
A 359

Johannes Björnerås

PhD Student

+46 8 16 2447
A 369

Spektroskopiska studier av struktur, dynamik och reaktioner hos biologiska makromolekyler.


Alzheimerpeptiden Ab är den huvudsakliga beståndsdelen i s.k. senila plack, som återfinns i hjärnan hos patienter som lider av Alzheimer´s sjukdom. Det är numera välkänt att denna sjukdom, liksom t.ex. Parkinsons sjukdom och Creutzfeldt-Jacob´s sjukdom (”galna kosjukan”) hör till s.k. amyloidsjukdomar, vars uppkomst förknippas med proteiners/peptiders felveckning. Min forskning handlar om Ab-peptiden, som består av 40-42 aminosyrarester. Syftet är att klarlägga de processer som leder till att peptiderna klistrar ihop sig (aggregerar) till olika stora lösliga ansamlingar, s.k. oligomerer, ändrar sin tredimensionella struktur och faller ut i fast form till fibriller. Flera nya rapporter i litteraturen påpekar nu att det troligen är de lösliga oligomererna och inte fibrillerna som är mest betydelsefulla för neuronernas död. Genom mina studier vill jag förstå processerna som medverkar till strukturomvandling och aggregation och klarlägga oligomerernas egenskaper och växelverkningar. Vi undersöker hur faktorer i omgivningen, t.ex. surhetsgrad eller närvaron av olika metalljoner som zink eller koppar, påverkar processerna. Vidare ingår studier av små molekyler som motverkar/påverkar aggregationen.
Levande cellers plasmamembran utgör normalt en stabil barriär mot omvärlden och skyddar cellen mot intrång utifrån. Vissa korta peptider (Cell Penetrerande Peptider, CPP) har förmågan att transportera sig själva in i levande celler och även medföra hydrofila molekyler som last. Vissa biologiska peptider eller proteindomäner har sekvenser som påminner om CPP. Bland dessa CPP-liknande peptider finns neuropeptider som dynorfiner, vilka har viktiga funktioner i hjärnan för t.ex. förnimmelse av smärta. De binder huvudsakligen till opioidreceptorer för att förmedla sina signaler. Jag planerar studier av dessa neuropeptiders växelverkan med lämpliga modellsystem för såväl modellmembraner som de specifika receptormolekyler, som i naturen sitter bundna på neuronala cellers yta.
Ribonukleotidreduktas (RNR) är ett viktigt enzym när en levande cell skall producera DNA, vars byggstenar får sin slutliga form genom omvandling (reduktion) av ribonukleotider till deoxyribonukleotider. Detta kan endast ske under medverkan av RNR. En viktig förutsättning för enzymaktivitet är att enzymet i högre organismer innehåller en fri radikal på en aminosyrarest, tyrosin, som ligger begravd i proteinets inre. Bildningen av den fria radikalen sker när proteinet reagerar med reducerat järn och molekylärt syre och denna process ger upphov till ett aktivt enzym.
Viktiga sjukdomsalstrares RNR ingår bland de studerade enzymerna, bl.a. från de bakterier som orsakar klamydia (Chlamydia trachomatis). Klamydiaenzymet är särskilt intressant eftersom det inte kan bilda den vanliga tyrosinradikalen, utan måste fungera enligt delvis nya principer. Metallcentret kan överta radikalens roll för att initiera den katalytiska reaktionen. Förutom järn ingår även mangan i detta metallcentrum som även detta kan aktiveras genom reaktion med molekylärt syre. Mina planerade studier syftar till att närmare förstå aktiveringsmekanismen, men även att undersöka nya vägar att hämma enzymet. Detta skulle kunna leda till förslag om nya typer av antibiotika som riktar sig mot RNR i klamydiabakterien. - Mangan-järn-RNR skall jämföras med ett annat mycket snarlikt (”R2-likt”) protein, för vilket genen finns kodad hos tuberkulos-bakterien Mycobacterium tuberculosis. Även detta protein innehåller ett mangan-järn-centrum, men har troligen en helt annan funktion än att medverka vid ribonukleotid-reduktion. Det är sannolikt ett oxidas eller ett oxygenas av ny typ. Jag planerar studier av dessa snarlika proteiner, för att undersöka deras metallcentra, och hur de utövar sin enzymaktivitet bl.a. genom att leta efter möjliga enzymsubstrat. Eftersom både järn och mangan är vanliga metaller på jorden kan man spekulera om att vissa patogena bakterier kanske har tagit till sig förmågan att använda båda slagen av metalljoner i ett av sina viktigaste enzymer, för att maximera sina överlevnadschanser.
Min forskning hör hemma inom gränsområdet mellan biokemi och molekylär biofysik. Jag använder spektroskopiska metoder som NMR och EPR för studierna. Med hjälp av dessa metoder kan jag studera de utvalda molekylerna med atomär upplösning och även växelverkningar mellan molekyler i olika miljöer. Syftet är att bättre förstå de biologiska systemens funktion.

Publications

Ribonucleotide reductase.


Ribonucleotide reductase (RNR) converts ribonucleotides to deoxyribonucleotides. Its activity is required for DNA synthesis and repair. One of the two components of class I RNR of higher organisms or E. coli, protein R2, contains a diferric iron site and a neighbouring free radical on a tyrosyl residue. Between the active site in the R1 component and the radical site in R2 there exists a conserved chain of H-bonded amino acids, involved in long range coupled electron/proton transfer. The aim of our EPR work on RNR is to learn more about (a) the intriguing properties of class I RNR from the Chlamydia bacterium where the role of the tyrosyl radical is replaced by an oxidized form of a mixed manganese-iron cluster, and (b) another group of enzymes (in bacteria) with a similar manganese-iron cluster at the active site, but with a different function, probably as oxygenases or oxidases.

Bioactive peptides.


Peptides, their structures, dynamics and interactions with biomembranes is our second project part, where high-resolution NMR is the main method. The Alzheimer Ab (1-39 up to 43) peptide is the major constituent of the senile plaques found in the brains of Alzheimer patients. The precipitating peptides causing disease is an example of a larger class of phenomena, protein aggregation diseases, to which also e.g. spongiform encephalopathies (Creuzfeldt-Jakob) belong. The process of protein aggregation concomitant with secondary structure conversion to b-sheet, followed by precipitation and fibril ("amyloid") formation is a common phenomenon in these cases. The aim of our work is to understand the details of the molecular interactions that lead to aggregation and secondary structure conversion of the Alzheimer peptide. This work includes interactions with metal ions, as well as with small molecules that modify the aggregation processes. Another project part deals with Cell Penetrating Peptides (CPPs), which have been shown to traverse biological membranes and deliver large protein cargoes inside the cell. Our studies aim at understanding the molecular mechanism(s) of membrane translocation for these peptides. We also study the dynorphin neuropeptides and peptides derived from prion proteins, in both cases with interesting membrane interactions which may be related to biological functions.

Change Group

Shortcuts

Search the website

Loading